肺癌常見的基因突變和靶向藥選擇（一）
肺癌常見的基因突變和靶向藥選擇（一）肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，近50年來許多國家都報道肺癌的發病率和死亡率均明顯增高，下面就由海得康艾樂替尼直郵的小編帶大家了解一下肺癌常見的基因突變和靶向藥選擇的內容。
1、EGFR靶點
EGFR基因突變在肺腺癌里頻率較高，非亞裔的頻率是10-20%，而亞裔非吸煙患者的頻率在40%左右，也有文獻統計說50%，這也是為何很多患者盲試易瑞沙和特羅凱也有效的原因，頻率幾乎一半。EGFR基因在鱗狀細胞癌里偶爾出現，沒有特別高的頻率，因此鱗癌患者謹慎盲試EGFR靶點的靶向藥物，最好做基因檢測確定突變情況。
EGFR基因90%以上的突變發生在19號外顯子缺失和21號外顯子的L858R。這兩種突變位點適用于第一代EGFR靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見突變，如L861Q，G719X，S768I等，這些突變位點適合使用第二代靶向藥物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2雙重抑制劑。雖然有臨床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客觀響應率，但是副作用較大，目前阿法替尼優勢還是在EGFR的罕見突變位點，或Her2突變導致的耐藥。
一般而言靶向藥物總是存在耐藥的問題，一代EGFR靶點藥物耐藥的主要原因是EGFR基因的二次突變，即產生了T790M突變，頻率為50-65%，存在T790M突變的患者適用的靶向藥物是奧希替尼（AZD9291），臨床階段的靶向藥物還有Rociletinib（CO-1686）。當然奧希替尼也會耐藥，耐藥的原因可能是EGFR基因的C797S突變，或者Her2，或者c-MET擴增等。C797S突變如果和T790M突變在同一條染色體則稱為順勢構型，目前沒有靶向藥物，如果C797S和T790M在不同的染色體上，即反式構型，則可以使用一代和三代靶向藥物聯合來治療。
存在腦轉移的EGFR患者，現有的研究表明如果可以使用靶向藥物控制就不進行放療，全腦放療僅有一次機會。如果病灶數目小且不超過3個，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有特羅凱，達克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是臨床階段的AZD3759不具有T790M靶點，存在T790M突變的腦轉患者建議選擇AZD9291。
2、ALK融合
ALK融合基因發現于2007年，后續一系列對應的靶向藥物相繼出現，目前ALK的靶向藥物也有3代了。最常見于ALK基因的20號外顯子與EML4發生融合，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等，目前發現有27種融合形式，因此檢測時需確保這些融合位點都做了詳細的覆蓋，避免漏檢。ALK在非小細胞肺癌的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現該基因突變。ALK基因的檢測方法有FISH、免疫組化（IHC）、測序等。一般而言是與其他驅動基因互相排斥。
ALK突變的第一代靶向藥物是克唑替尼，2011年獲批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三個靶點。存在ALK突變的患者使用克唑替尼的中位PFS約為9.7個月。克唑替尼耐藥后可以使用第二代ALK抑制劑，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾樂替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾樂替尼已經獲批上市。
這些二代ALK抑制劑都有相應的臨床試驗，不同的二代ALK抑制劑對不同的ALK耐藥位點起作用，因此克唑替尼耐藥后，較為靈敏地檢測出ALK是什么耐藥位點，對于選擇恰當的二代ALK抑制劑非常有益，由于組織樣本難以獲取，因此如果對血液樣本使用數字PCR檢測ALK常見的這些耐藥位點，將使得很多患者受益，再次呼吁基因檢測公司引起重視，早日開發。
ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922，該藥幾乎可以抑制導致克唑替尼耐藥的所有耐藥位點，靶向ALK和ROS1。最新的研究發現ALK的L1198F突變也導致PF-06463922耐藥，但是這一耐藥位點可以重新用回第一代克唑替尼。
入腦能力上，艾樂替尼的入腦效果較強，研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。
3、ROS1基因
ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細胞肺癌中的突變頻率為1-2%，多見于肺腺癌，目前鑒定出9種融合突變形式。ROS1基因檢測的金標準是FISH，其他檢測技術有免疫組化、二代測序等。存在ROS1突變的患者一般較為年輕。
ROS1的獲批靶向藥物為克唑替尼，之前經過化療治療的患者使用克唑替尼，72%的患者響應，中位PFS為19.2個月。ROS1突變的患者克唑替尼也會耐藥，耐藥的形式主要是激酶區域的二次突變（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐藥情況有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突變，目前正在研究的其他ROS1靶向藥物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。癌度需要提醒的是ROS1的靶向藥物與ALK的靶向藥物不是完全重合的，比如艾樂替尼對ROS1的效果就不理想，因此任何時候請參考數據，慎之又慎。
4、RET融合
RET基因融合在非小細胞肺癌的突變頻率為1-2%，非吸煙的肺腺癌和鱗癌里都可能存在RET基因融合突變。RET基因的檢測技術與ALK和ROS1的一樣，都是FISH、免疫組化和測序等。
多種靶向藥物顯示對RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾樂替尼、阿帕替尼、樂伐替尼和帕納替尼等，以上靶向藥物多數處于臨床試驗階段，比較確定的是凡德他尼和卡博替尼。有關RET的靶向藥物和相應的臨床數據詳情請見癌度的RET專貼。
5、c-MET擴增或14外顯子跳躍突變
c-MET擴增在肺腺癌的頻率為4%，在肺鱗狀細胞癌的頻率為1%。C-MET如果擴增倍數較高（MET:CEP7比例大于5）可能對MET抑制劑有較好的響應率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。
另外最近發現的c-MET基因的14號外顯子跳躍式突變也是一個驅動突變，14外顯子跳躍式突變在肺腺癌的頻率為3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以獲益。
6、HER2擴增
7、BRAF突變
8、KRAS突變
9、PIK3CA突變
10、NTRK1和NTRK2重排
11、肺鱗狀細胞癌的基因突變
12、小細胞肺癌的治療
13、抗VEGF靶向藥物
14、EGFR抗體
15、免疫治療
16、晚期非小細胞肺癌的維持治療
以上就是肺癌常見的基因突變和靶向藥選擇（一）的內容，詳細說明了其中五種情況，如果有患者想要了解更多關于肺癌常見的基因突變和靶向藥選擇的內容，可以登錄海得康的官方網站，當然也可以聯系海得康，海得康定會耐心為您解答。海得康聯系電話：400-001-9763。
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